LÄKARTIDNINGEN • VOLYM 95 • NR 43 • 1998
[ Källa i .pdf ] [Referenser ]
-förkortad version:
Historia:
Kväveoxid (NO) är en färglös gas som kan bildas vid förbränning av kväve. Den omvandlas snabbt till nitriter och nitrater och mest känd som en komponent i bilavgaser.
Att NO skulle vara av betydelse hos människor och djur – annat än som giftig gas – var helt oväntat och innebar ett verkligt paradigmskifte. Det första steget på detta forskningsområde togs när man försökte förstå hur våra kärlvidgande läkemedel fungerar. Nitroglycerin ”nitro” har använts i över 100 år. Den engelske läkaren Brunton rapporterade redan 1867 goda erfarenheter av nitroglycerin vid angina pectoris.
En av de många som ordinerats nitroglycerin för sin kärlkramp var Alfred Nobel, som ju själv uppfann dynamit, en blandning av nitroglycerin och kiselgur. Med sina kunskaper om nitroglycerin som sprängämne och sin erfarenhet att nitroglycerin ger huvudvärk, vägrade dock den store uppfinnaren att följa ordinationen. Han skrev i ett brev: »Det är en ödets ironi att jag av min läkare är ordinerad att äta nitroglycerin.»
Ferid Murad, farmakolog och internmedicinare – Murads lärare Earl Sutherland hade upptäckt cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), vilket ledde till Nobelpris 1971.
Nobelpristagarna 1998:
Robert F Furchgott, född 1916, verksam vid Department of Pharmacology, SUNY Heallth Science Center i New York.
Louis J Ignarro, född 1931, verksam vid Department of Molecular and Medical Pharmacology, UCLA School of Medicine, Los Angeles.
Ferid Murad, född 1936, verksam vid Department of Integrative Biology, Pharmacology and Physiology, University of Texas Medical School at Houston.
NO visade sig vara inblandad inte bara i blodkärlens utan även i nervsystemets signalering. När gasen bildas i en nervcell, sprids den åt alla håll och aktiverar celler i omgivningen. Detta tycks vara betydelsefullt för så skilda funktioner som kontrollen av beteendet, tömningen av magsäcken och erektionen i penis.
En viktig uppgift för kväveoxid påträffades inom immunsystemet. När makrofager aktiveras börjar de bilda stora mängder NO. Eftersom NO är en radikal, dvs har en oparad elektron i sitt yttersta elektronskal, är molekylen mycket reaktiv. Vid höga NO-koncentrationer kan makrofagen utnyttja NO för att destruera fagocyterade mikroorganismer, och NO fyller därigenom en viktig uppgift i infektionsförsvaret.
wikipedia:
Makrofager eller fagocyt är en typ av hinna som ingår i det ospecifika immunförsvaret och en viktig kontaktlänk till det adaptiva immunförsvaret som består av B- och T-celler.
Ordet betyder ”storätare”, och makrofager fungerar genom att äta upp främmande celler såsom bakterier, en process som kallas för fagocytos. Den främmande mikroorganismen omsluts av makrofagen, varigenom den utsätts för en rad nedbrytande processer.
NO-bildning tycks vara en central komponent i det immunologiskt »ospecifika» försvaret mot mikroorganismer och parasiter.
Efter prisupptäckterna:
Tre olika NO-syntaser identifieras NO-bildningen i den aktiverade makrofagen krävde närvaro av aminosyran arginin [21, 22]. Även endotelcellernas NO-bildning visade sig utgå från arginin [23]. Moncada föreslog att ett enzym, NO-syntas (NOS), konverterar arginin till NO under samtidig bildning av citrullin [23, 24]. Den kemiska reaktionen är följande:
Kväveoxid i kliniken
Intresset har varit stort för att utnyttja de nyvunna kunskaperna om NO i klinisk medicin. Inom kardiovaskulär medicin är de kärldilaterande nitropreparaten förstås mycket användbara – men de är ju en orsak till snarare än en följd av upptäckten av signalmolekylen NO! En förhoppning har varit att kunna åstadkomma en långvarig vasodilatation och tillväxthämning genom kontinuerlig NO-sekretion. Detta skulle vara värdefullt t ex för att bevara kransartärer öppna efter ballongvidgning (PTCA).
I början av NO-eran trodde man att NO bildades bara i kortvariga pulsar i samband med att endotelet stimulerades med acetylkolin, bradykinin och liknande signalsubstanser. Det har emellertid visat sig att kärlbädden står under en kontinuerlig, NO-beroende relaxation. Tillförs NO-syntashämmande argininanaloger stiger alltså blodtrycket. Med denna kunskap som grundval pågår arbete på många håll för att få fram nya blodtrycks- och genomblödningsreglerande farmaka.
notering: har man som första hjälp teknik, dvs. inom intensivvården lyckats stabilisera livsräddande NO?
Pulmonell hypertension är ett allvarligt kliniskt problem hos nyfödda barn med lungventilationsstörningar. Här har kväveoxid varit livräddande.
Astma kan diagnostiseras genom mätning av NO i utandningsluft, och inflammatoriska tarmsjukdomar genom mätning av NO-halten i flatus. Tumörceller kan drivas i apoptos (programmerad celldöd) genom NObildning. Det rör sig då om stora mängder NO, som bildas via den cytokininducibla vägen [37]. Både blodkärlsceller och makrofager skulle kunna svara för en sådan NO-beroende tumörcytotoxicitet, och det är möjligt att detta skulle kunna utnyttjas i framtida cancerterapi. Impotensproblem är ett uppmärksammat område för NO-baserad behandling. NO spelar en viktig roll vid erektionen genom att dilatera svällkropparna i penis. Viagra är ett nytt läkemedel som hämmar nedbrytningen av cGMP och därigenom potentierar effekten av NO på svällkropparna. Viagrabehandling är effektiv vid impotens, men om patienten samtidigt tar nitropreparat på grund av hjärtproblem kan farliga interaktioner uppstå. Detta har nyligen uppmärksammats, bl a av det svenska läkemedelsverket.
LÄKARTIDNINGEN • VOLYM 95 • NR 43 • 1998
[ Källa i .pdf ] [Referenser ]